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中南大学考研，中南大学考研分数线2022

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作者：TMZHI

导读：脂肪酸合成酶（FASN）是调节脂肪酸从头合成途径中的关键酶，针对FASN的抑制剂主要通过阻断脂肪酸从头合成，抑制肿瘤细胞能量供应和扰乱肿瘤细胞膜磷脂组成达到抗肿瘤效果，在肿瘤治疗中具有重要作用。

8月24日，中南大学湘雅国际转化医学联合研究院的黄勇教授及段燕文教授于合作发表了一项研究“Discovery of a mammalian FASN inhibitor against xenografts of non-small cell lung cancer and melanoma”，这项研究发现了一种针对非小细胞肺癌和黑色素瘤的FASN抑制剂，并取得良好治疗效果。

Doi: 10.1038/s41392-022-01099-4.

研究背景

肿瘤脂质代谢重编程与肿瘤发生、进展、耐药等多种生物学行为密切相关，癌细胞需要重新编程脂肪酸代谢，以通过外源性脂质摄取和由含有多结构域的哺乳动物脂肪酸合酶 (FASN) 催化的脂肪酸生物合成来促进细胞生长和存活。基于这种致癌信号传导和从头脂肪生成的双向关系以及FASN在其中的关键作用，研究人员发现FASN在多种肿瘤中具有药物靶标的潜力。但目前针对FASN的抑制剂（例如，奥利司他、TVB-3166等）还未有一种已被批准用于临床治疗。

研究过程

为筛选出针对非小细胞肺癌的特异性FASN抑制剂，研究人员使用KRAS阳性细胞A549 和NCI-H1299对平板霉素衍生物文库进行集中筛选，并发现相比于已开发的FASN抑制剂奥利司他、TVB-3166，所筛选出的化合物6p具有更高的敏感性、更强的增殖及侵袭抑制效果，且6可特异性与FASN结合并发挥靶向作用（图1）。

图1. FASN特异性抑制剂6p具有强大的抗肿瘤效果

此外，研究人员还发现了新型FASN抑制剂6p发挥抗肿瘤效果的机制，6p可以以剂量依赖性方式显着降低FASN的表达并下调脂肪生成、细胞周期、DAN 复制、有丝分裂和类固醇生物合成通路的关键基因，并上调细胞凋亡、铁死亡和氨基酸代谢途径中的基因，从而发挥强大的抗肿瘤作用（图2）。

图2. FASN抑制剂6p发挥抗肿瘤作用的机制

为研究FASN抑制剂6p的体内抗肿瘤效果，研究人员构建了肺癌细胞异种移植模型，并发现6p降低了肿瘤中FASN和p-AKT水平，可显著抑制肿瘤生长，且没有明显的毒性。此外，与传统FASN抑制剂相比，6p同样有效抑制了黑色素瘤异种移植模型中肿瘤的生长且无明显副作用（图3）。

图3. FASN抑制剂6p的体内治疗效果

研究意义

FASN可作为多种肿瘤治疗的靶点，但目前尚未有较好的靶向治疗药物投入临床使用。这项研究开发了一种新型的FASN抑制剂，相较于传统的FASN抑制剂，这种抑制剂具有更强的抗肿瘤效果，或许可为FASN高表达的肿瘤患者提供新的治疗策略。

参考资料：

Cao D, Yang J, Deng Y, et al. Discovery of a mammalian FASN inhibitor against xenografts of non-small cell lung cancer and melanoma. Signal Transduct Target Ther. 2022 Aug 24;7(1):273. doi: 10.1038/s41392-022-01099-4.

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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