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近日，中国海洋大学医药学院、海洋药物教育部重点实验室邵长伦教授团队在新颖海洋天然药物新资源发现研究领域取得系列进展。相关研究成果以“Discovery, total syntheses and potent anti-inflammatory activity of pyrrolinone-fused benzoazepine alkaloids Asperazepanones A and B from Aspergillus candidus”（《来源于真菌Aspergillus candidus中的吡咯啉酮并苯并氮杂卓生物碱Asperazepanones A与B的发现、全合成及显著抗炎活性研究》）为题发表在Nature旗下期刊Communications Chemistry（《通讯化学》）上。

海洋天然产物已被证明是原创新药研发的重要资源。从海洋药源微生物中寻找具有显著药理活性的先导分子，则展现出重要的研究价值和应用潜力。研究团队聚焦国家开发重大创新药物的战略需求，长期从事海洋天然药物先导化合物的发现与优化研究。从一株海洋来源真菌Aspergillus candius中发现了两个具有6/7/5环系的新骨架生物碱(±)-asperazepanone A和(+)-asperazepanone B。综合运用现代波谱、高分辨质谱、CD光谱和X单晶衍射等技术，完整解析上述两个化合物的精确结构。在研究过程中，意外发现(±)-asperazepanone A以消旋体形式存在，而(+)-asperazepanone B则以光学活性方式存在。经过团队系统研究证实，(+)-asperazepanone A是真正海洋真菌来源的天然产物，而其对映异构体(−)-asperazepanone A则是在发酵分离过程中形成的人工产物，相关的消旋机理也得到了推导与验证。

上述新颖结构生物碱类天然产物含量低微，药源瓶颈问题限制其深入开发利用。研究团队系统分析其结构特点并进行理性合成路线设计，通过经典的分子内Friedel-Crafts反应步骤成功构建关键的三环新颖骨架，随后利用亲核加成反应实现两个片段的高效连接和Dieckmann反应快速构建特拉姆酸，最终成功实现了(±)-asperazepanone A和(±)-asperazepanone B的高效全合成，为后续衍生物制备、构效关系及系统药效学评价等研究提供重要的物质保障。初步活性研究发现，(+)-asperazepanone B具有较强的抗炎活性，在1 μM浓度时能够显著抑制NO产生，而且其在0.1μM浓度时，显示出强效抑制脂多糖（LPS）诱导的肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6）释放的能力。上述研究为新型抗炎先导化合物的发现提供重要实体分子，也为海洋天然药物资源发现与可持续利用做出有益探索与实践借鉴。

中国海洋大学为通讯单位，邵长伦教授为通讯作者，医药学院博士生徐利、郭凤伟和张雪晴为共同第一作者，王长云教授和魏美燕副教授等为共同作者。相关工作得到中央高校基本科研业务费、国家优秀青年基金、海洋试点国家实验室鳌山人才、泰山学者青年专家和先正达博士生奖学金等项目的资助。

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s42004-022-00696-2