南京医科大学考研难吗(南京医科大学考研难吗)

南京医科大学考研难吗，南京医科大学考研难吗

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脂肪肝治疗新靶点！

非酒精性脂肪肝（NAFLD）又称为代谢相关性脂肪肝，其病程可以从单纯的肝脂肪变性（NAFL）发展到非酒精性脂肪性肝炎（NASH），最终导致一部分肝硬化，甚至演变为肝细胞癌[1]。在我国，NAFLD的发病率呈现出与中心性肥胖、2型糖尿病、代谢综合征等代谢性疾病一致的上升态势，据报道，中国成人NAFLD患病率约为6％-27％[1]。

与其他代谢性疾病一样，NAFLD的基础防治策略是生活方式干预，但若不找到NAFLD的治疗靶点，NAFLD防治工作将长期陷入被动。在这样的背景下，南京医科大学吕凌教授团队开展了NASH相关发病机制的研究，并成功找到了可能成为治疗靶点的X-box结合蛋白-1对应的基因位点XBP1，该研究成果[2]发表在国际期刊Journal of Hepatology（IF=25）上。

图1 研究发表在Journal of Hepatology

从炎症机制出发，

X-box结合蛋白1不简单

X-box结合蛋白1是一种在人体中由XBP1基因编码的蛋白质。其基因位于22号染色体上（图2），它在人体的5号染色体上还具有一个已经被证伪的假性位点。既往的研究提示，该蛋白是一种重要的转录因子，可参与调节免疫系统正常运作和细胞应激反应[3]。

图2 XBP1基因位于22号染色体上

在肝脏中，X-box结合蛋白1有着更加直接的作用。

早在2000年，便有学者报道了XBP1在肝细胞癌中的高表达以及XBP1基因在肝细胞发育中的重要作用[4]。无独有偶，吕凌教授团队也在NASH患者的肝细胞中发现了XBP1基因的表达上调（图3），这表明XBP1可能在NASH阶段就已经参与到肝脏的病变当中。

图3 相比健康人群，NASH患者出现了XBP1高表达

动物模型验证：

XBP1可能作为NAFLD潜在靶点

研究团队使用了不同的XBP1敲除小鼠模型（分别是野生型、Xbp1FL/FL型、Nlrp3FL/FL型、肝细胞Xbp1敲除型、巨噬细胞Xbp1敲除和巨噬细胞Nlrp3基因敲除的6-8周雄性小鼠），通过高脂饮食喂养26周或蛋氨酸/胆碱缺乏饮食喂养6周的方式探索在相同饮食模式下XBP1在NASH发病中的作用。

部分研究结果给出了积极信号——

1.靶向敲除巨噬细胞的XBP1基因成功抑制了NASH的发展。在喂食相同蛋氨酸/胆碱缺乏饮食的情况下，靶向敲除巨噬细胞的XBP1基因的小鼠相比经Floxing培育的纯合Xbp1 FL/FL型小鼠而言，NASH发病更少、血清谷丙转氨酶水平降低、肝脏甘油三酯含量降低且脂质累积减少（图4）。

图4 靶向敲除巨噬细胞的XBP1基因成功抑制了NASH的发展

2.肝细胞XBP1敲除减轻了小鼠模型的NASH和肝损伤。特异性敲除肝细胞XBP1的Xbp1ΔHep型小鼠相比Xbp1FL/FL型小鼠，也出现血清谷丙转氨酶水平降低、肝脏甘油三酯含量降低且脂质累积减少。

3.靶向抑制XBP1可预防小鼠NASH的发生和进展。研究团队使用XBP1抑制剂（toyocamycin）和选择性内质网应激抑制剂牛磺熊去氧胆酸盐（TUDCA）每天一次连续2周腹膜内注射给小鼠，并用高脂饮食喂养26周。肝脏切片的组织病理学显示：与未用药小鼠相比，使用XBP1抑制剂和TUDCA的野生型小鼠的肝脏组织学显著改善，脂肪变性和炎性细胞浸润显著减少（图5）。

图5 靶向抑制XBP1可预防小鼠NASH的发生和进展

总结上述积极研究结果，可以看到，XBP1在NASH的发生和发展中发挥着重要的作用，可以作为NASH的潜在治疗靶点进行深入研究。尽管目前XBP1与NASH的联系仅在动物实验中进行了验证，但XBP1抑制剂在治疗NASH、延缓疾病进展方面表现出的前景令人欣喜。此外，研究团队还关注到XBP1的表达与NASH的病情严重程度呈正相关，这也给未来治疗、评估NASH提供了新思路。

参考文献：

[1]非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识（第二版）[J].中华内分泌代谢杂志,2018,34(7):6.

[2]https://en.wikipedia.org/wiki/XBP1#cite_note-refGRCh38Ensembl-1

[3]Qi Wang,Haoming Zhou,Qingfa Bu,Song Wei,Lei Li,Jinren Zhou,Shun Zhou,Wantong Su,Mu Liu,Zheng Liu,Mingming Wang,Ling Lu,Role of XBP1 in regulating the progression of non-alcoholic steatohepatitis,Journal of Hepatology,2022.

[4]A.M.Reimold,A.Etkin,I.Clauss,A.Perkins,D.S.Friend,J.Zhang,et al.An essential role in liver development for transcription factor XBP-1Genes Dev,14(2000),pp.152-157

本文首发：医学界消化肝病频道

本文作者：Nina

本文审核：杨卫生 景德镇市第二人民医院副主任医师

责任编辑：XU

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