南京医科大学研究生(南京医科大学研究生院)

南京医科大学研究生，南京医科大学研究生院

STING1是 cGAS（环状 GMP-AMP 合酶）-STING1 信号传导的关键衔接蛋白，对 I 型 IFN 产生先天免疫至关重要。然而，STING1 的过度或长时间激活与自身炎症和自身免疫疾病有关。因此，防止 STING1 过度激活对于维持免疫稳态很重要。

2022年5月11日，南京医科大学戴春笋团队在Autophagy（IF=16）在线发表题为“UXT attenuates the CGAS-STING1 signaling by targeting STING1 for autophagic degradation”的研究论文，该研究报道了 UXT，一种小的伴侣蛋白样蛋白，对于通过 SQSTM1（sequestosome 1）自噬降解 STING1 来防止 STING1 介导的 I 型 IFN 信号传导的过度激活至关重要。在 DNA 模拟物或环状 GMP-AMP (cGAMP) 刺激下，UXT 与 STING1 特异性相互作用，并通过选择性巨自噬/自噬促进 STING1 降解。此外，通过促进 SQSTM1 和 STING1 的相互作用，需要 UXT 来更有效地自噬降解 STING1。

UXT 在减弱 CGAS-STING1 信号传导中的体内作用在 DNA 病毒感染的小鼠模型和 TMPD（2,6,10,14-四甲基十五烷）诱导的鼠狼疮模型中得到进一步证实。有趣的是，UXT 的表达一直受损，并且与几个大型 SLE（系统性红斑狼疮）队列的白细胞和 PBMC（外周血单核细胞）中的 I 型 IFN 特征呈显著负相关。重要的是，UXT 的补充有效地抑制了 SLE 患者 PBMC 中 IFN 和 ISG 的产生。总之，该研究揭示了 UXT 在 STING1 自噬降解以维持免疫稳态中的新调节作用。 UXT 可能是减轻自身免疫性疾病中异常 I 型干扰素的潜在治疗靶点。

CGAS-STING1 信号传导对于介导先天免疫中 I 型干扰素和其他促炎细胞因子的产生至关重要。在细胞溶质 DNA 刺激下，CGAS 会产生一种名为 cGAMP 的内源性第二信使，从而进一步激活 STING1。作为一个关键的衔接蛋白，STING1 协调信号转导以触发 IRF3 磷酸化和随后的 IFN（I 型干扰素）产生，以及多个 ISG（IFN 刺激基因）和炎症细胞因子的下游表达。 DNA 对 I 型 IFN 的诱导对于防御病毒感染和抗癌免疫至关重要。

然而，据报道，STING1 的过度激活与自身炎症和自身免疫性疾病有关，包括 Aicardi-Goutières 综合征/AGS、婴儿期发病的 STING1 相关血管病/SAVI 和 SLE（系统性红斑狼疮）。因此，CGAS-STING1 信号的活性，尤其是 STING1 的活性，必须得到精确和严格的调节，以维持免疫稳态，以避免自身免疫性疾病。以前的研究已经证明了泛素-蛋白酶体系统和自噬途径在 CGAS-STING1 信号传导的负调控中的作用。众所周知，这些程序在 CGAS-STING1 信号激活后不久就会启动 STING1 降解。然而，STING1 周转的详细机制仍然有限。

自噬是消除真核生物中受损细胞器、蛋白质聚集体和入侵病原体的必要且保守的过程。该过程需要形成双膜结合的自噬体，随后与溶酶体融合，导致被隔离的底物降解和回收。自噬涉及多种生理和病理过程，包括癌症、感染、炎症、神经退行性变和免疫。自噬系统的成分可以直接抑制刺激 I 型 IFN 产生的蛋白质复合物的激活。

早期研究表明，ATG9A（自噬相关 9A）负控制 ER 相关 STING1 的运输并抑制 TBK1（TANK 结合激酶 1）的激活和下游 I 型 IFN 的产生。此外，其他研究表明，激活的 STING1 直接驱动自噬过程，其中 TBK1 磷酸化 SQSTM1 以降解 STING1。此外，STING1 是一种潜在的自噬受体，通过其 LC3 相互作用区域基序直接与 MAP1LC3/LC3（微管相关蛋白 1 轻链 3）相互作用，介导自噬及其自身的自噬降解，从而调节先天免疫反应。另一项研究表明，STING1 激活自噬，而该过程独立于 TBK1 激活和干扰素产生。尽管先前的研究表明 STING1 信号传导与自噬过程之间存在很强的关联，但 STING1 信号传导与自噬之间相互调节关系的详细调控机制仍不清楚。 STING1信号与自噬机制之间的串扰需要进一步探索。

UXT对CGAS-STING1信号通路负调控的工作模型（图源自Autophagy ）

UXT 是一种小型伴侣蛋白，在大多数组织中广泛表达，并在脊椎动物物种中保守。先前的研究表明，UXT 在小鼠视网膜退行性疾病和斑马鱼血管生成中起关键作用。此外，还发现 UXT 是 NFKB/NF-κB转录增强体中必不可少的辅助因子。 UXT 所涉及的无处不在的表达模式和多样的生物学途径表明 UXT 的功能似乎是多效的。 UXT 在其他生物学途径中的作用仍有待探索。

在这项研究中，发现 UXT 是 STING1 介导的 I 型 IFN 信号传导的重要负调节因子，通过 SQSTM1 选择性自噬降解 STING1。该研究发现 UXT 通过选择性自噬与 STING1 特异性相互作用并降解，以避免 STING1 过度激活。在机制上，UXT 通过在 CGAS-STING1 信号激活后促进 SQSTM1 和 STING1 的相互作用来动态增强 STING1 自噬降解。

通过整合几个大型 SLE 白细胞和 PBMC 队列的基因表达谱，该研究进一步表明 UXT 的表达显著降低，并且与 SLE 患者的白细胞和 PBMC 中的 I 型 IFN 特征呈负相关。值得注意的是，UXT 的过表达导致 SLE 患者 PBMC 中 I 型 IFN 和 ISG 的显著减少，这表明 UXT 可能代表治疗自身免疫性疾病的新治疗靶点。本研究揭示了UXT 在调节 CGAS-STING1 信号通路活性中的重要功能，并为 STING1 信号与自噬过程之间的串扰提供了新的见解。

参考消息：

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2022.2076192

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